非综合征型鱼鳞病是一组以全身脱屑、皮肤干燥、红斑为主要特征的遗传性皮肤病，严重影响患者生活质量。尽管高通量测序技术已获得广泛应用，但目前仍有15%的患者致病基因不明，长期陷入“有诊断、无方案”的困境——既无法获得精准遗传咨询，更难以开展针对性治疗。

为破解这一临床难题，南方医科大学皮肤病医院汪慧君/林志淼教授团队近期在国际顶级医学期刊《Journal of Clinical Investigation》（JCI）发表重要研究成果，首次确认GLTP为鱼鳞病的新致病基因，系统阐明GLTP双等位基因功能丧失变异的致病机制，并发现已上市药物的潜在干预价值，为深陷诊疗困境的鱼鳞病患者带来了新希望。

这项意义重大的研究，起点源于一位育龄期患者的真切求助。“我以后能不能生一个健康的孩子？”一句朴实的发问，道尽了她心底的焦虑与期盼。这位患者自幼饱受全身反复脱屑、皮肤干燥的困扰，每到冬季，症状愈发严重。为了查明病因，她辗转多家医院就诊，却始终只得到笼统的“鱼鳞病”诊断，至于具体亚型、致病基因以及遗传风险，始终无从知晓。“比起自身承受的皮损之苦，这位患者更揪心的是，自己未来的孩子会不会也患上这种病。”我院罕见病与遗传性皮肤病主诊教授林志淼坦言，正是这份对未来后代健康的牵挂与担忧，愈发坚定了团队刨根问底、破解病因的决心，更加明确了深耕研究的方向。

此次研究的关键突破，在于将一个长期被认为是“神经领域分子”的GLTP基因，首次与皮肤病建立关联。既往研究中，GLTP主要被认为与髓鞘相关糖鞘脂转运及少突胶质细胞成熟相关，罕有研究关注其在皮肤疾病中的作用。然而，研究团队注意到，糖鞘脂作为皮肤屏障的重要组分和神经酰胺的前体，对表皮分化、角质层脂质屏障结构的维持以及外界刺激的抵抗至关重要。公开数据库与文献更显示，GLTP在人体皮肤中高表达，其表达水平与表皮分化呈正相关，只是该基因在皮肤中的具体功能一直未被阐明。“我们并不是强行关联，而是循着扎实的科学线索追踪下去。”该研究项目负责人汪慧君副研究员表示。正是这份敏锐，让团队果断将GLTP纳入皮肤研究的视野。

从海量基因数据中锁定GLTP基因，研究团队的底气，源自其严谨的筛选策略、跨地域验证与，以及对细微病理线索的敏锐追踪。他们通过GeneMatcher平台与英国曼彻斯特大学团队建立跨国合作，最终在英方独立病例库中，发现一对携带GLTP纯合剪接位点变异的患病同胞。这一跨种族、跨家系的独立验证，为该研究提供了更加有力的遗传学证据。在此基础上，研究团队对患者皮肤组织进行病理染色，在颗粒层中观察到大量空泡，并经由透射电镜分析确认为自噬样结构。这一发现进一步证实，GLTP缺失不仅导致脂质转运障碍，还会影响溶酶体功能，阻碍自噬通量。由此，团队将此前分散的实验现象串联起来，最终理清“脂质转运异常→自噬障碍→皮肤屏障破坏”的完整发病通路。

携带GLTP双等位基因移码突变的患者及Gltp全身敲除小鼠均表现出皮肤屏障功能缺陷及鱼鳞病表现

该项工作揭示了GLTP表达缺失如何导致葡萄糖神经酰胺在溶酶体异常积聚，进而引发细胞自噬受损与最终的表皮物理屏障崩溃的致病机制

发病通路厘清之后，研究团队随即将目光转向治疗干预的可能性。他们发现，已上市药物Eliglustat有望修复GLTP缺陷导致的异常。初步细胞学实验显示，这种葡萄糖神经酰胺合成抑制剂能以剂量依赖性方式改善GLTP缺陷角质形成细胞的自噬流，并部分恢复终末分化标志物表达。“细胞学实验的结果意味着，以往只能对症处理的罕见病，终于有了机制明确、具备转化潜力的干预靶点。”汪慧君表示。

然而细胞层面的积极结果要走向应用，必须经过动物模型验证。可遗憾的是，Gltp全身敲除小鼠出生后不久即出现皮肤干燥、皱缩，经皮水分丢失显著增加，绝大多数在出生1天内死亡，最长存活仅2～3天，极短的实验窗口期使药物评估无法开展。面对这一困境，团队计划构建条件性敲除小鼠，为后续研究铺路。尽管目前证据仍停留在细胞层面，药物的最适剂量、剂型仍需探索，但团队此前成功开发辛伐他汀-胆固醇乳膏治疗掌跖角化症的经验，为转化工作提供了有力支撑，目前正通过3D表皮等效模型及条件性可诱导敲除小鼠推进临床前研究。

这项发表于JCI的成果，形成了“临床表型-致病基因-分子机制-治疗探索”的完整闭环。从学术层面，它定义了鱼鳞病新亚型，揭示了GLTP在皮肤中的全新生理功能，填补了糖脂转运与皮肤屏障形成的机制空白；从临床层面，它为病因不明的患者提供了精准诊断依据，使遗传咨询和产前诊断成为可能，患者及亲属可通过产前诊断或胚胎植入前遗传学检测实现健康生育，为精准治疗打开了入口。

“罕见并不意味着无解。”林志淼教授认为，只要将细致的临床观察、前沿的遗传学分析与深入的机制研究相结合，那些曾经病因不明、只能对症处理的疾病，终将迎来对因治疗的希望。这场跨越神经与皮肤领域的科研攻坚，不仅彰显了我院在罕见病研究上的深厚实力，更承载着对罕见病患者的温情守护，为全球罕见皮肤病研究写下了浓墨重彩的中国篇章。